ANTIHISTAMIN

v PENDAHULUAN

- Efek histamin dilepaskan dalam tubuh dapat dikurangi dengan beberapa cara. Antagonis fisiologis, terutama epinefrin, memiliki tindakan yang berlawanan dengan yang histamine pada otot polos, tetapi mereka bertindak pada reseptor yang berbeda. Hal ini penting secara klinis karena suntikan epinefrin dapat menyelamatkan nyawa dalam anafilaksis sistemik dan dalam kondisi lain yang pelepasan besar dari histamin dan mediator lainnya terjadi .

- Release inhibitor mengurangi degranulation dari mast sel yang memicu kekebalan antigen-IgE oleh interaksi. Kromolin dan nedocromil tampaknya memiliki efek ini dan digunakan dalam perawatan asma, meski mekanisme molekuler yang mendasari tindakan mereka saat ini tidak diketahui. Beta2-adrenoceptor agonis juga muncul mampu mengurangi pelepasan histamine

- Selama lebih dari 60 tahun, telah tersedia senyawa yang kompetitif menentang banyak action histamin pada otot polos. Namun, tidak sampai H2-reseptor antagonis burimamide dikenalkan pada tahun 1972 adalah mungkin untuk melawan asam lambung yang dirangsang histamin. Pengembangan selektif reseptor H2-antagonis telah menyebabkan lebih efektif terapi untuk peptic disease). Selektif antagonis H3 dan H4 belum tersedia untuk penggunaan klinis. Namun, ampuh dan selektif eksperimental H3-reseptor antagonis, thioperamide dan clobenpropit, telah disusun.

- senyawa yang kompetitif dengan histamin pada reseptor H1 telah digunakan dalam perawatan kondisi alergi selama bertahun-tahun, dan banyak H1 antagonis yang saat ini dipasarkan di Amerika Serikat. Banyak yang tersedia tanpa resep, baik sendiri maupun dalam kombinasi rumusan seperti "cold pila" dan sleep aids

v BASIC PHARMACOLOGY OF H₁-RECEPTOR ANTAGONISTS

Ø Chemistry & Pharmacokinetics

- The H1 antagonis dibagi menjadi generasi pertama dan generasi kedua. Kelompok ini dibedakan oleh efek obat penenang yang relatif kuat dari sebagian besar generasi pertama

- Generasi pertama juga lebih mungkin untuk memblokir reseptor otonom.

- generasi kedua H1 bloker Yang relatif sedikit menenangkan disebabkan sebagian distribusi yang kurang lengkap ke dalam sistem saraf pusat

- Agen ini dengan cepat diserap oral berikut, dengan puncak konsentrasi darah yang terjadi dalam 1-2 jam. Mereka didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, dan obat generasi pertama memasuki sistem saraf pusat dengan mudah

- Beberapa dimetabolisme secara luas, terutama oleh sistem microsomal dalam hati. Beberapa generasi kedua agen yang dimetabolisme oleh sistem CYP3A4 dan dengan demikian jika berinteraksi dengan obat lain (seperti ketoconazole) menghambat subtipe dari P450 ini enzim.

- . Sebagian besar obat mempunyai durasi yang efektif aksi 4-6 jam setelah dosis tunggal, tetapi meclizine dan beberapa agen generasi kedua lebih panjang-akting, dengan durasi kerja dari 12-24 jam.

- . Agen yang lebih baru kurang larut lipid dari obat generasi pertama dan merupakan substrat dari P-glikoprotein transporter dalam darah-otak terhalang sebagai akibatnya mereka memasuki sistem saraf pusat dengan susah payah atau tidak sama sekali.

Ø Pharmacodynamics

- A. blokade reseptor histamin -
Antagonis reseptor H1-blok tindakan reversibel kompetitif histamin oleh antagonisme pada reseptor H1. Mereka memiliki potensi dapat diabaikan pada reseptor H2 dan sedikit pada reseptor H3. Sebagai contoh, histamin-induced bronchiolar atau kontraksi otot polos gastrointestinal dapat sepenuhnya diblokir oleh agen ini, tetapi efek terhadap sekresi asam lambung dan hati yang tidak termodifikasi.

- B. Tindakan tidak disebabkan oleh blokade reseptor histamin
Generasi pertama H1-reseptor antagonis memiliki banyak tindakan untuk blokade action histamin. Banyaknya tindakan ini mungkin hasil dari kesamaan struktur umum. untuk struktur obat yang memiliki efek pada muscarinic cholinoceptor, α adrenoceptor, serotonin, dan reseptor anestesi lokal. Sebagian dari tindakan ini adalah nilai terapeutik dan beberapa yang tidak diinginkan.

1. Sedasi-efek :secara umum generasi pertama H1 antagonis adalah obat penenang, tetapi intensitas efek ini bervariasi antara subkelompok kimia dan di antara para pasien.

2. Antinausea and antiemetic actions : Beberapa generasi pertama H1 antagonis mempunyai aktivitas signifikan dalam mencegah mabuk perjalanan. Mereka kurang efektif terhadap sebuah episode mabuk sudah ada

3. Antiparkinsonism efek- : Sebagian dari antagonis H1, terutama diphenhydramine, memiliki efek penekan akut pada gejala ekstrapiramidal yang terkait dengan obat-obatan antipsikotik tertentu.

4. Anestesi lokal - : Beberapa generasi pertama H1 antagonis yang kuat anestesi lokal. Mereka blok saluran natrium dalam excitable membranes dengan cara yang sama seperti procaine dan lidokain. Diphenhydramine dan Prometazin sebenarnya lebih kuat daripada procaine sebagai anestesi lokal. Mereka kadang-kadang digunakan untuk menghasilkan anestesi lokal pada pasien alergi terhadap obat bius lokal konvensional.

5. Action lain - : antagonis H1 tertentu, misalnya, cetirizine, sel mast menghambat pelepasan histamin dan beberapa mediator peradangan lainnya. Tindakan ini bukan disebabkan oleh reseptor H1-blokade. Mekanisme ini tidak mengerti, tetapi dapat memainkan peran dalam efek menguntungkan dari obat ini dalam pengobatan alergi seperti rhinitis. Beberapa antagonis H1 (misalnya, terfenadine, acrivastine) telah terbukti menghambat P-glikoprotein transporter ditemukan di sel-sel kanker, epitel usus, dan kapiler otak. Arti penting dari efek ini tidak diketahui

v CLINICAL PHARMACOLOGY OF H₁-RECEPTOR ANTAGONISTS

Ø Clinical Uses

1. ALLERGIC REACTIONS

- H1 antihistaminic yang sering kali pertama yang digunakan untuk mencegah atau mengobati gejala-gejala reaksi alergi. Pada rhinitis alergi dan urticaria, di mana histamin adalah mediator utama, yang H1 antagonis adalah obat pilihan dan sering cukup efektif. Namun, dalam bronkial asma, yang melibatkan beberapa mediator, yang sebagian besar antagonis H1 tidak efektif.

- Angioedema mungkin akan dipicu oleh pelepasan histamin tetapi tampaknya dipertahankan oleh kinins peptida yang tidak terpengaruh oleh antihistaminic agen.

- Untuk atopic dermatitis, obat antihistaminic seperti diphenhydramine digunakan sebagian besar untuk efek samping obat penenang mereka, yang mengurangi kesadaran gatal.

- H1 antihistamin yang digunakan untuk merawat kondisi alergi seperti demam biasanya dipilih dengan tujuan untuk meminimalkan efek obat penenang; di Amerika Serikat, obat-obatan di terluas digunakan adalah alkylamines dan nonsedating generasi kedua agen. Namun, efek obat penenang dan kemanjuran terapi agen yang berbeda sangat bervariasi di antara individu. Selain itu, efektivitas klinis satu kelompok dapat berkurang dengan terus menggunakan, dan beralih ke kelompok lain dapat mengembalikan efektivitas obat untuk alasan yang belum dijelaskan

2. MOTION SICKNESS AND VESTIBULAR DISTURBANCES

- Scopolamine dan generasi pertama tertentu antagonis H1 adalah agen yang paling efektif yang tersedia untuk mencegah mabuk perjalanan. The antihistaminic dengan efektivitas yang paling besar dalam aplikasi ini adalah diphenhydramine dan Prometazin.Dimenhydrinate, yang dipromosikan hampir secara eksklusif untuk pengobatan mabuk perjalanan, adalah garam dari diphenhydramine. The piperazines (cyclizine dan meclizine) juga mempunyai kegiatan yang signifikan dalam mencegah mabuk perjalanan dan kurang menenangkan dari diphenhydramine di kebanyakan pasien. Dosis adalah sama dengan yang dianjurkan untuk gangguan alergi. Baik scopolamine dan antagonis H1 lebih efektif dalam mencegah mabuk perjalanan ketika dikombinasikan dengan efedrin atau amphetamine.

3. NAUSEA AND VOMITING OF PREGNANCY

Beberapa obat H1-antagonis telah dipelajari untuk kemungkinan penggunaan dalam memperlakukan "morning sickness." Piperazine derivatif yang ditarik dari penggunaan tersebut ketika sudah menunjukkan bahwa mereka memiliki efek teratogenic pada hewan pengerat.Doxylamine, sebuah ethanolamine H1 antagonis, dipromosikan untuk aplikasi ini sebagai komponen Bendectin, resep obat yang juga berisi pyridoxine. Teratogenic Kemungkinan efek doxylamine dipublikasikan secara luas di pers berbaring setelah tahun 1978 sebagai akibat dari beberapa laporan kasus malformasi janin berhubungan dengan ibu menelan Bendectin. Namun, beberapa studi prospektif besar yang melibatkan lebih dari 60.000 kehamilan, yang melibatkan lebih dari 3000 ibu yang minum Bendectin diungkapkan tidak ada peningkatan kejadian cacat lahir. Namun, karena kontroversi yang terus-menerus, merugikan publisitas, dan tuntutan hukum, Bendectin produsen menarik produk dari pasar.